Farmacología de los Antiparkinsonianos

Enfermedad de Parkinson: Conceptos Clave

La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por temblor en reposo, inicio lento de los movimientos (bradicinesia) y rigidez muscular. Un paciente con EP presenta signos característicos, como los siguientes:

  • Andar arrastrando los pies.
  • Expresión facial inexpresiva (‘en máscara’).
  • Deterioro del habla.
  • Incapacidad para realizar tareas que requieren destreza.

La EP puede tener varias causas.

La EP es un trastorno neurológico progresivo de los ganglios basales que se produce más habitualmente en ancianos.

Etiología de la Enfermedad de Parkinson

La causa de la EP es desconocida en la mayoría de los casos (idiopática), si bien se conocen las neurotoxinas, tanto endógenas como ambientales, que pueden producir esta enfermedad.

La EP es progresiva, y la pérdida continua de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se correlaciona con el empeoramiento de los síntomas clínicos. La posibilidad de que exista una causa neurotóxica se ha reforzado tras conocerse que la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), un contaminante químico de la heroína, causa un daño irreversible en la vía dopaminérgica nigroestriada que puede provocar síntomas similares a los observados en la EP idiopática. Los fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos también pueden inducir la EP, y los fármacos neurolépticos que se utilizan para el tratamiento de la esquizofrenia pueden producir síntomas parkinsonianos como efecto adverso. Otras causas poco frecuentes de la EP son la isquemia cerebral (aterosclerosis progresiva o ictus), la encefalitis vírica u otros daños cerebrales.

Patogenia de la Enfermedad de Parkinson

El estudio post mortem de cerebros de pacientes con EP demuestra una concentración muy reducida de dopamina (menos del 10% de lo normal) en los ganglios basales. Estas estructuras ejercen una influencia neuronal extrapiramidal, que normalmente mantiene los movimientos voluntarios uniformes.

La patología principal de la EP es la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, que emiten sus axones a través de la vía nigroestriada hasta el cuerpo estriado (Figura 5.2). En consecuencia, la actividad dopaminérgica inhibidora de la vía nigroestriada está reducida considerablemente (en un 20-40%) en las personas con EP.

La reducción de la actividad dopaminérgica inhibidora de la vía nigroestriada da lugar a la hiperactividad sin oposición de las neuronas colinérgicas del cuerpo estriado, lo que contribuye a las características histopatológicas de la EP. Los síntomas claros de EP aparecen solo cuando han degenerado más del 80% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

La EP sin tratamiento desemboca en la demencia y la muerte.

Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad de Parkinson

El tratamiento de la EP se basa en corregir el desequilibrio entre los sistemas dopaminérgico y colinérgico de los ganglios basales (Figura 5.3). Para ello, se utilizan dos grupos principales de fármacos:

  • Fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica entre la sustancia negra y el cuerpo estriado, y
  • fármacos anticolinérgicos, que inhiben la actividad colinérgica del cuerpo estriado.

Fármacos que Aumentan la Actividad Dopaminérgica

Precursores de la Dopamina: Levodopa (L-dopa)

Mecanismo de acción: La L-dopa es el precursor inmediato de la dopamina, y es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica para reponer el contenido de dopamina del cuerpo estriado. La L-dopa se descarboxila a dopamina en el encéfalo mediante la dopa descarboxilasa, y ofrece sus efectos beneficiosos gracias a las acciones de la dopamina en los receptores D2 (véase Figura 5.3). La dopamina como tal no se utiliza, ya que no puede atravesar la barrera hematoencefálica.

Vía de administración: La L-dopa se administra por vía oral. Alcanza la concentración plasmática máxima después de 1-2 horas y solo el 1% llega al encéfalo debido a su metabolismo periférico.

Indicaciones: La L-dopa se utiliza en el tratamiento de la EP (excepto en caso de síntomas extrapiramidales inducidos por fármacos).

Contraindicaciones: Glaucoma de ángulo cerrado.

Efectos adversos: El extenso metabolismo periférico de la L-dopa significa que deben administrarse dosis grandes para producir efectos terapéuticos en el encéfalo. Las dosis más altas tienen más probabilidades de producir efectos adversos, como los siguientes:

  • Náuseas y vómitos.
  • Efectos secundarios psiquiátricos (síntomas de tipo esquizofrenia).
  • Efectos cardiovasculares (hipotensión).
  • Discinesias.
Detalle de los Efectos Adversos de la L-dopa

Las náuseas y vómitos se deben a la estimulación de los receptores dopaminérgicos en la zona gatillo de los quimiorreceptores en el área postrema, que se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica.

Los efectos secundarios psiquiátricos son el factor limitante más frecuente del tratamiento con L-dopa. Consisten en sueños vívidos, confusión y síntomas psicóticos, como los que se ven con mayor frecuencia en la esquizofrenia. Estos efectos son consecuencia, probablemente, del aumento de la actividad dopaminérgica en el área mesolímbica del encéfalo, quizás de una forma parecida a la observada de forma patológica en la esquizofrenia (la hiperactividad dopaminérgica está implicada en la esquizofrenia; véase página 82).

La hipotensión es frecuente, pero normalmente es asintomática. Las arritmias cardíacas se deben al aumento de la estimulación catecolaminérgica después del metabolismo periférico excesivo de la L-dopa.

Las discinesias aparecen a menudo, y tienden a afectar a la cara y las extremidades. Normalmente reflejan un exceso de tratamiento y responden a la reducción de la dosis, sin más.

Manejo de las Reacciones Adversas de la L-dopa

Se han desarrollado tres estrategias para optimizar el tratamiento con L-dopa, para aumentar sus efectos centrales en el encéfalo y reducir sus efectos adversos periféricos.

Esas estrategias consisten en la administración simultánea de:

  • Carbidopa (administrada junto con L-dopa) o benserazida, inhibidores de la dopa descarboxilasa en la periferia que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, inhiben la conversión extracerebral de L-dopa a dopamina.
  • Domperidona, un antagonista de la dopamina, que no atraviesa la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, puede bloquear la estimulación de receptores dopaminérgicos en la periferia.
  • Selegilina y entacapona, inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B) y de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), respectivamente, que inhiben la degradación de la dopamina en el sistema nervioso central (SNC).

Agonistas Dopaminérgicos

Ejemplos de agonistas dopaminérgicos son los siguientes: bromocriptina, ropinirol, cabergolina, pergolida, pramipexol, lisurida y apomorfina.

Mecanismo de acción: La bromocriptina, el ropinirol, la cabergolina (de acción más prolongada), la pergolida, el pramipexol, la lisurida y la apomorfina son agonistas dopaminérgicos selectivos del receptor D2 (véase Figura 5.3).

La apomorfina también posee una acción agonista en los receptores D2. El pramipexol posee una afinidad alta por los receptores D2.

Vía de administración: Oral. La apomorfina se puede administrar por vía subcutánea.

Indicaciones: Los agonistas dopaminérgicos se utilizan en combinación con la L-dopa, intentando reducir los efectos adversos tardíos de este fármaco (deterioro por agotamiento de dosis y efecto ‘on-off’), o cuando la L-dopa no controla de forma adecuada los síntomas por sí sola.

Fármacos que Estimulan la Liberación de Dopamina: Amantadina

La amantadina es un ejemplo de fármaco que estimula la liberación de dopamina (véase Figura 5.3).

Mecanismo de acción: Facilitación de la liberación neuronal de dopamina e inhibición de su recaptación en los nervios y otras acciones bloqueantes muscarínicas.

Vía de administración: Oral.

Indicaciones: La amantadina posee un efecto sinérgico cuando se usa junto a la L-dopa en el tratamiento de la EP.

Efectos adversos: Anorexia, náuseas y alucinaciones.

Notas terapéuticas: La amantadina posee efectos antiparkinsonianos moderados, pero su efecto solo se produce a corto plazo, ya que la mayor parte de su efectividad se pierde en los primeros 6 meses de tratamiento.

Inhibidores de la MAO-B: Selegilina

La selegilina es un ejemplo de un inhibidor de la MAO-B.

Mecanismo de acción: La selegilina inhibe selectivamente la enzima MAO-B en el encéfalo, que normalmente es la responsable de la degradación de la dopamina (véase Figura 5.3). Al reducir el catabolismo de la dopamina, se potencian las acciones de la L-dopa, lo que permite reducir la dosis hasta en un tercio. Algunos datos indican que la selegilina puede frenar la progresión de la degeneración neuronal subyacente de la EP.

Vía de administración: Oral.

Indicaciones: Los inhibidores de la MAO-B pueden usarse solos en casos leves de EP o junto con L-dopa para reducir el deterioro por agotamiento de dosis en la EP grave.

Efectos adversos: Los efectos adversos de los inhibidores de la MAO-B son los que cabría esperar de la potenciación de la L-dopa.

Inhibidores de la COMT: Entacapona y Tolcapona

La entacapona y la tolcapona son ejemplos de inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa).

Mecanismo de acción: La dopamina se degrada a través de una segunda vía, además de la MAO-B. La enzima COMT es responsable de la degradación de dopamina a metabolitos metilados inactivos. Los inhibidores de la COMT inhiben específicamente esta enzima.

Vía de administración: Oral.

Indicaciones: Como adyuvante de los preparados de L-dopa, cuando el fenómeno de agotamiento de dosis representa un problema.

Contraindicaciones: Feocromocitoma.

Efectos adversos: Náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Notas terapéuticas: Debido a la hepatotoxicidad, la tolcapona solo debe prescribirse bajo la supervisión de un especialista.

Fármacos que Inhiben la Actividad Colinérgica del Núcleo Estriado

Fármacos Anticolinérgicos: Benzatropina, Prociclidina y Orfenadrina

La benzatropina, la prociclidina y la orfenadrina son ejemplos de fármacos anticolinérgicos (antimuscarínicos).

Mecanismo de acción: La benzatropina, la prociclidina y la orfenadrina son antagonistas en los receptores muscarínicos que median en la excitación colinérgica del núcleo estriado (véase Figura 5.3). Su acción principal en el tratamiento de la EP consiste en reducir la actividad colinérgica excesiva del núcleo estriado, que caracteriza la enfermedad.

Vía de administración: Oral.

Efectos adversos: Los efectos anticolinérgicos periféricos típicos, como sequedad de boca y visión borrosa, son menos frecuentes. Con mayor frecuencia, los pacientes presentan varios efectos en el SNC, que varían desde una pérdida leve de memoria hasta estados de confusión aguda.

Notas terapéuticas: La terminación del tratamiento anticolinérgico debe ser gradual, ya que la EP puede empeorar cuando se retiran de forma brusca estos fármacos. Los anticolinérgicos son más eficaces en el control del temblor que en cualquier otro síntoma de la EP.

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