El objetivo de la administración de un fármaco o medicamento es la obtención de un efecto terapéutico sobre el paciente. Para que pueda ejercer este efecto, el fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en el lugar donde se encuentran los receptores con los que interactúa.

La concentración que alcanza el fármaco en su lugar de acción depende de su penetración en el organismo desde el lugar de administración (absorción), lo que posteriormente permitirá su acceso a la circulación sistémica y, a partir de ahí, su distribución a los tejidos. Tan pronto como el fármaco penetra en el organismo, es sometido a procesos de eliminación mediante su excreción directa a partir de las vías naturales (orina, bilis, saliva), o bien habiendo sufrido previamente un proceso de biotransformación o metabolismo. Entre todos estos procesos existe una interrelación dinámica que modula la concentración del fármaco en su lugar de acción.

La farmacocinética estudia la evolución de los fármacos en el organismo en función del tiempo y de la dosis; es decir, trata dinámica y cuantitativamente los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco, así como la interrelación entre los mismos.

La aplicación de los principios farmacocinéticos al tratamiento de los pacientes se denomina farmacocinética clínica.

ABSORCIÓN

Vías de administración enterales (digestiva)

Es la más antigua de las vías utilizadas, la más segura y económica y casi siempre la más conveniente. En ella, la absorción se realiza a través de la mucosa del tubo digestivo. Sin embargo, hay dos localizaciones que presentan características especiales: la mucosa oral y la mucosa rectal.

En ambas mucosas, tras la absorción, el fármaco se incorpora en su totalidad o en gran parte al circuito venoso mayor, que deriva directamente al corazón; desde allí se distribuye por todo el organismo a través de la circulación sistémica.

En el resto de la mucosa digestiva, el fármaco se incorpora, una vez absorbido, al circuito venoso menor, que pasa por el hígado antes de llegar al corazón. Es lo que se conoce como efecto de primer paso o metabolismo de primer paso.

El proceso de absorción por esta vía es más lento que por vía intravenosa, lo que puede suponer un inconveniente en situaciones de urgencia. La necesidad de colaboración por parte del paciente es una desventaja que en ocasiones se soslaya mediante el uso de una sonda nasogástrica. Otros inconvenientes de esta vía de administración son:

  • El ya nombrado fenómeno de metabolismo de primer paso, sobre todo en fármacos con alta tasa de extracción hepática.
  • Aparición de emesis (vómito) por irritación de la mucosa gastrointestinal.
  • Destrucción de algunos fármacos por la acción de enzimas digestivas o por el pH ácido digestivo.
  • Vaciamiento gástrico.
  • Irregularidad de la absorción en función de factores fisiopatológicos, tales como la presencia de alimentos.

Vía oral

Es la forma más frecuente en virtud de la comodidad y eficacia de su utilización. Al igual que para los nutrientes, el intestino delgado (ID) es el lugar donde se absorbe la mayor parte de los fármacos administrados por esta vía. Las propiedades que determinan su gran capacidad de absorción son la enorme superficie de la mucosa y la presencia de un epitelio a través del cual los fluidos pasan con facilidad en respuesta a diferencias osmóticas causadas por la presencia de alimentos.

El estómago apenas juega un papel en la absorción de fármacos, incluso para aquellos de naturaleza ácida, ya que la superficie de absorción es pequeña y el periodo de vaciamiento gástrico es rápido. Los fármacos de carácter básico y otros de sustancia liposoluble a pH intestinal se absorben sobre todo en los tramos altos del intestino delgado.

El colon es capaz de absorber fármacos y, de hecho, muchas formulaciones de liberación sostenida probablemente son absorbidas a este nivel.

La vía oral es una forma de administración fácil y segura, y además admite la automedicación, siendo bien aceptada por el paciente. Existe una ventaja añadida: en caso de sobredosificación accidental o voluntaria, puede evacuarse el fármaco si no ha transcurrido mucho tiempo desde la ingestión.

Vía sublingual

Se considera otra forma de administración enteral. El fármaco pasa a través de la mucosa oral a la circulación sistémica, evitando el fenómeno del primer paso. Solo los fármacos en forma no ionizada al pH de la saliva se absorben de forma sustancial por esta vía.

Vía rectal

También evita parcialmente el primer paso hepático, pero la absorción es más irregular, pudiendo además ser irritante para la mucosa rectal e incómoda su aplicación.

Vía parenteral

Hoy en día se considera la vía parenteral aquella que introduce el fármaco en el organismo gracias a la ruptura de la barrera mediante una aguja especial, llamada aguja de uso parenteral. Tiene la ventaja de introducir el fármaco directamente en la circulación sistémica y permite el tratamiento en pacientes que no pueden o no deben utilizar la vía oral, como, por ejemplo, pacientes inconscientes o enfermos de disentería.

Los inconvenientes de la vía parenteral son cinco:

  1. Precisa instrumental adecuadamente esterilizado.
  2. Requiere personal altamente cualificado.
  3. Favorece la infección local y, si no se guardan las precauciones adecuadas, favorece el contagio entre pacientes.
  4. En caso de que exista una reacción adversa al fármaco, la intensidad de la misma suele ser mayor y el tiempo de reacción para bloquearla se ve acortado respecto a la vía oral.
  5. Presenta inconvenientes propios de cada técnica, como son tromboflebitis, embolismo arterial, absceso parietal, neuralgias o necrosis dérmica.

Según el nivel al que se deposite el fármaco, la vía parenteral tiene los siguientes tipos:

Vía subcutánea

La aguja atraviesa la piel buscando depositar el fármaco a nivel subdérmico, donde el plexo arteriovenoso lo absorbe e incorpora a la circulación sistémica. Esta vía es típica para la administración de insulinas y heparinas, y presenta la posibilidad de aumentar o retrasar la absorción utilizando excipientes adecuados o añadiendo sustancias coadyuvantes, como es el caso de la adrenalina cuando se utiliza como anestésico local.

Vía intramuscular

La aguja atraviesa la piel y llega hasta el músculo, en cuyo seno deposita el fármaco, que es absorbido por los capilares del mismo. El depósito de una cantidad de líquido en el espacio intersticial provoca en sí mismo dolor, y este es mayor cuanto mayor sea el volumen depositado.

El dolor puede aumentar según la naturaleza química del producto, su pH y la naturaleza de los excipientes. Esta vía es la elección para fármacos liposolubles que no pueden darse por vía oral. Para disminuir el dolor y mejorar la absorción, es preferible elegir un músculo ancho, con gran masa muscular y buena localización; por ello se elige siempre el glúteo, la cara interna del muslo (cuádriceps) y la cara externa del brazo (deltoides). Igualmente, es útil la actividad del músculo elegido y la aplicación de calor local para mejorar la absorción.

Las tres complicaciones que presenta esta vía son:

  • Absceso intramuscular.
  • Depósito erróneo en vena o arteria.
  • Neuritis por abordaje directo de un nervio.

Vía intravenosa

La aguja atraviesa la piel y el tejido celular subcutáneo para poder abordar la pared de la vena y depositar el fármaco en su interior. Se utiliza para la administración de grandes cantidades de líquidos (sueroterapias) y para la administración de fármacos que no admiten ni la vía oral ni la intramuscular.

La principal contraindicación es la necesidad de acompañarse de excipientes de naturaleza oleosa, ya que puede ocasionar una embolia grasa.

Prácticamente cualquier vena accesible es candidata a la venopunción, aunque se suele optar por las de la cara anterior de los antebrazos. La principal contraindicación es el riesgo de embolismo gaseoso o graso, pero también son frecuentes las flebitis, las infecciones y, con menos frecuencia, la toxicidad.

Vía intraarterial

En este caso, en el procedimiento se sustituye la vena por una arteria. Su uso es mayor en procesos de diagnóstico y menor en tratamientos propiamente dichos; en estos últimos suele utilizarse para localizar el área de actuación del fármaco. El mejor ejemplo son los tratamientos con quimioterapia.

Vía intrarraquídea

El fármaco se aplica entre las membranas meníngeas, generalmente a la altura de la segunda vértebra lumbar. Se utiliza para depositar analgésicos y fármacos que no atraviesan la barrera hematoencefálica. Con fin diagnóstico, esta vía se utiliza para la extracción del LCR.

Vía intraperitoneal

El fármaco se deposita en el espacio que queda entre las hojas parietal y visceral del peritoneo. La aplicación es difícil; se utiliza para realizar lavados del peritoneo y, con frecuencia, para drenar el acúmulo de líquido peritoneal en las ascitis.

La laparoscopia puede considerarse una variante de esta vía, ya que consiste en la introducción de un catéter de ancho especial por el que se introducen elementos ópticos y mecánicos, y que ocasionalmente pueden permitir la realización de biopsias.

Vía transdérmica

El fármaco se deposita dentro de la piel, en la dermis. Se utiliza para realizar las pruebas de alergia a fármacos y otras sustancias del medio ambiente. Se suelen absorber antes las de naturaleza liposoluble que las hidrosolubles; su efecto es local y no pasa por el hígado. También es esta la vía de administración en la que se basan los parches de nicotina.

Vía intraarticular

El objetivo de esta vía es depositar el fármaco en el interior de una articulación, como, por ejemplo, la administración de antiinflamatorios por infiltración en la rodilla. Con fines diagnósticos se utiliza para extraer líquido intraarticular.

Vía respiratoria

Se emplea para la administración de gases analgésicos, líquidos volátiles, moléculas liposolubles, anestésicos locales y aerosoles. La velocidad de absorción depende de la concentración de fármaco en el aire inspirado, de la frecuencia respiratoria, de la perfusión pulmonar y de la solubilidad del fármaco en sangre.

Se utiliza como tratamiento tópico sobre la mucosa bronquial cuando se busca un efecto local; en ese caso se emplean aerosoles y nebulizadores.

Vía tópica

Entre las vías de administración tópica se incluyen:

  • Vía cutánea.
  • Vía conjuntival.
  • Vía genitourinaria.

Aunque está destinada en la mayoría de los casos a ejercer efectos farmacológicos locales, no se debe despreciar la posible absorción sistémica por cualquiera de estas tres vías y, por tanto, la aparición de efectos tóxicos a nivel sistémico.

Factores biológicos que condicionan la absorción

La absorción es más rápida cuanto mayor y más prolongado es el contacto del fármaco con la superficie de absorción.

Entre los factores que influyen en la absorción se encuentran:

  • La superficie de absorción.
  • El espesor de la membrana.
  • El flujo sanguíneo en la zona de absorción.
  • El pH del medio.
  • La motilidad gastrointestinal.

La absorción de un fármaco también depende de características individuales, fisiológicas, medicamentosas o gastrogénicas y de la presencia de diferentes patologías. Las características individuales hacen referencia a la variabilidad interindividual, en la que se tienen en cuenta la edad, el sexo y la genética de las enzimas según la raza. En las fisiológicas influye si se trata de un recién nacido, un anciano, si hay embarazo o una situación de estrés. Las situaciones patológicas más frecuentes que modifican la función de un fármaco son los estados de shock, la insuficiencia cardiaca y la presencia de enfermedades gastrointestinales.

Paso del fármaco a través de la membrana

Los mecanismos por los que un fármaco se mueve a través de las membranas del organismo (tanto para su entrada como para su salida) son:

  • Difusión.
  • Filtración.
  • Transporte de membrana mediado (por transportadores).

Los principios que rigen el paso de fármacos a través de la membrana están implicados en los fenómenos de absorción, distribución y eliminación.

La difusión es el mecanismo más importante mediante el cual los fármacos penetran y se distribuyen por el organismo. Se refiere a la tendencia que tiene cualquier sustancia a moverse desde áreas de mayor concentración a áreas de menor concentración.

No requiere energía y, por lo tanto, no es saturable ni inhibible por la presencia de otras sustancias. Depende, en primer lugar, de la superficie de intercambio; en segundo lugar, del coeficiente de partición lípido-agua, en el caso de que el fármaco no sea un electrolito, y en tercer lugar, de las diferencias de pH a través de la membrana y del pKa, en el caso de que se trate de compuestos iónicos.

Características de la forma farmacéutica

Las características de la forma farmacéutica administrada condicionan la liberación del fármaco en el lugar de administración y, en consecuencia, la cantidad y la velocidad de absorción.

Las formas farmacéuticas más comunes son:

  • Solución en polvo.
  • Solución en cápsula.
  • Solución en comprimidos.

DISTRIBUCIÓN

Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica, se distribuye a tejidos y otros fluidos del organismo. La velocidad y extensión de la distribución dependen fundamentalmente de las características fisicoquímicas del fármaco, de las membranas que debe atravesar y de la unión a las proteínas plasmáticas y tisulares.

Unión a proteínas

En la sangre, las moléculas de los fármacos pueden ir disueltas en el plasma (lo que llamamos fracción libre del fármaco), unidas a algunas células, generalmente hematíes, o viajar unidas a proteínas plasmáticas.

El principal transportador proteico presente en el plasma que puede interactuar con los fármacos es la albúmina, que tiene carga neta negativa al pH de la sangre. Presenta una gran capacidad de unión, pero con baja afinidad para muchos fármacos de naturaleza básica; dentro de la molécula de la albúmina existen dos puntos concretos que ligan fármacos ácidos con gran afinidad, aunque la capacidad de unión es menor.

Aparte de la albúmina, otras proteínas plasmáticas capaces de unirse a fármacos son las lipoproteínas, afines a bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles, y la α-glicoproteína, afín a algunas bases débiles.

Cada fármaco circula unido a su transportador proteico en una determinada proporción. Esta relación es importante, ya que la fracción libre del fármaco es la que pasa a las membranas celulares, interactúa con su receptor específico para ejercer su acción farmacológica y, además, es la que sufre los procesos de eliminación. Todo ello influye en la intensidad y duración de la acción del fármaco.

Sin embargo, existe un equilibrio dinámico entre la fracción libre del fármaco y la fracción unida a proteínas, equilibrio que se mantiene prácticamente en cualquier circunstancia.

Distribución en tejidos

Solo la fracción libre del fármaco se distribuye por el organismo a través de los capilares, y siempre a favor de gradientes de concentración. Un factor limitante del paso del fármaco al tejido lo constituye la morfología de la pared capilar, siendo esta limitación máxima en los capilares del SNC y mínima en el sinusoide hepático.

La distribución en los tejidos varía en función de factores como el flujo sanguíneo, ya que la concentración del fármaco será siempre mayor en órganos muy vascularizados frente a los poco irrigados.

Algunas regiones poseen características peculiares para el paso de fármacos, como el SNC, el globo ocular, la circulación fetal y las secreciones exocrinas como la leche, la saliva o las lágrimas. Algunas zonas del organismo tienen especial afinidad por determinados fármacos; por ejemplo, el hueso y los dientes captan mucha tetraciclina (antibiótico), y los dientes se tiñen casi de negro.

Paso de fármacos al SNC

Los fármacos entran en el SNC a través de la circulación capilar y del LCR. El endotelio capilar, junto con unas células nerviosas llamadas astrocitos, forma la barrera hematoencefálica, que confiere especial resistencia al paso de fármacos, los cuales entran en el SNC fundamentalmente por difusión pasiva.

ELIMINACIÓN

El organismo tiene la capacidad de deshacerse de las sustancias externas eliminándolas directamente cuando es posible, mediante la excreción, o bien después de transformarlas en sustancias que pueden ser excretadas más fácilmente en el metabolismo celular. Principalmente se excretan sustancias ajenas al organismo por el hígado o el riñón, pero también por la piel, las glándulas salivares y las lagrimales.

Las moléculas hidrosolubles se excretan por el riñón a la orina, mientras que las moléculas liposolubles o de mayor tamaño pueden excretarse en la bilis y en las heces, interviniendo en ello el intestino grueso y el hígado.

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

(IMPORTANTE)

El término metabolismo se emplea para denominar las distintas transformaciones químicas que se dan en el organismo y que van encaminadas, sobre todo, a reducir la liposolubilidad y la actividad biológica de los fármacos.

En general, las moléculas polares son fácilmente excretadas por el riñón sin necesidad de ser sometidas a cambios químicos. Por el contrario, las moléculas solubles en lípidos necesitan ser metabolizadas en sustancias más polares antes de pasar a la orina, ya que, aunque sean filtradas por el glomérulo, escapan a la excreción al ser reabsorbidas fácilmente a nivel tubular.

La transformación de fármacos en metabolitos conlleva, en la mayoría de los casos, una pérdida total de actividad biológica. No obstante, existen fármacos que precisan una transformación metabólica para convertirse en el verdadero principio activo (profármacos) y fármacos con metabolitos activos.

El hígado es el lugar donde se lleva a cabo la mayor parte de las reacciones de biotransformación, a través de los sistemas enzimáticos del retículo endoplásmico liso (REL).

En otros tejidos, como el pulmón, el riñón, el intestino o la sangre, estos sistemas enzimáticos están presentes en cantidades menores, pudiendo, por tanto, metabolizar fármacos.

Reacciones de fase I y fase II

Clásicamente, las reacciones químicas de biotransformación se clasifican en dos grupos:

Fase I: van encaminadas a proporcionar sustancias más polares. Cuantitativamente, la reacción más importante es la oxidación, aunque también se dan reacciones de reducción e hidrólisis. La mayoría de las reacciones oxidativas son llevadas a cabo por las isoenzimas del citocromo P450, ubicadas en el REL. Las reacciones de la fase I preparan para la fase siguiente.

Fase II: las reacciones de la fase II se denominan también de conjugación o de síntesis, en las que un fármaco o metabolito se une a un sustrato endógeno de naturaleza polar, como el ácido glucurónico, la glucosa, los acetatos o los sulfatos. Ambos tipos de reacciones pueden darse de forma simultánea o consecutiva, de manera que el metabolismo original da lugar a varios metabolitos con distintos grados de actividad.

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

Excreción renal

Los procesos implicados en la excreción renal de un fármaco o metabolito son: filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva.

La cantidad de fármaco que llega por filtración a la luz tubular depende de la velocidad a la que filtra el glomérulo y de la fracción de fármaco libre. Una vez en la luz tubular, el fármaco puede ser reabsorbido de forma pasiva en función de su liposolubilidad e ionización. A nivel tubular también existen transportadores de fármacos que pueden reabsorber o secretar fármacos activamente y de forma eficiente, al aclarar el riñón fármacos unidos a proteínas.

Excreción fecal o biliar

Parte del fármaco administrado por vía oral puede eliminarse con las heces, siempre y cuando permanezca en el intestino como fármaco no absorbido. En el hígado existe un sistema de transporte activo similar al que tiene el túbulo proximal en el riñón, específico para bases y específico para ácidos.

Excreción pulmonar

El pulmón actúa como órgano eliminador de los anestésicos volátiles que absorbe y juega un papel menor en los fármacos administrados por otras vías.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Los fenómenos de absorción, distribución y eliminación determinan la cantidad de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo y su permanencia en el mismo. Con la representación de las diferentes concentraciones en sangre después de la administración de un fármaco, se obtiene una curva que expresa el curso temporal del fármaco en el plasma.

Dicha curva constituye un reflejo del conjunto de procesos que sufre el fármaco en el organismo. Tras una administración extravascular (p. ej., oral), se obtiene una curva en la que la concentración del fármaco aumenta progresivamente con una pendiente ascendente que depende del predominio de la absorción en los primeros momentos.

En un tiempo determinado, llamado Tmáx, la concentración en sangre alcanza su máximo o Cmáx, también llamada concentración pico. A partir de este punto, la curva comienza a declinar, reflejando el predominio de los fenómenos de distribución y eliminación. En una primera fase se observa una disminución muy rápida, que refleja el paso rápido del fármaco de la sangre a los tejidos.

Una segunda fase de disminución más lenta en las concentraciones de fármaco en sangre refleja la eliminación. El área bajo la curva refleja la cantidad total de fármaco que alcanza la circulación sistémica (sangre y tejidos).

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

Absorción

Al definir las características farmacocinéticas de la absorción de un medicamento, los parámetros de interés son: [máx.] o [pico], Tmáx, constante de absorción (ka), Cmáx y el área bajo la curva (ABC), que es lo que llamamos biodisponibilidad.

  • Concentración máxima (Cmáx): se expresa en mg/ml. Clínicamente tiene poco valor y no tiene por qué asociarse al efecto máximo. Suele ser proporcional a la dosis y sirve, por tanto, para establecer la proporcionalidad entre las distintas dosis.
  • Tiempo máximo (Tmáx): se expresa en minutos. No traduce ningún aspecto clínico de interés ni indica el momento en que aparece el efecto, pero tiene cierta relación con él.
  • Área bajo la curva (ABC): constituye la medida más importante de la biodisponibilidad y relaciona las variaciones de la concentración plasmática de un fármaco en función del tiempo. Expresa muy bien la cinética de absorción y engloba cuantitativamente los términos de velocidad de absorción y cantidad de fármaco que llega a la sangre.

Definición de biodisponibilidad: se define como la cantidad de fármaco disponible para ejercer su acción. Se expresa en tanto por ciento (%) respecto a la vía endovenosa, que tiene el 100% de biodisponibilidad.

Tiene gran interés clínico porque, aunque no predispone a mayor o menor efecto, sí informa de las dificultades de absorción o disposición del fármaco. También es importante conocer si se ve afectado por la comida o por determinadas enfermedades, y permite establecer comparaciones entre distintos fármacos con la misma indicación.

Distribución

Al definir las características farmacocinéticas de la distribución, se expresan dos parámetros importantes:

  • Porcentaje de unión a proteínas: es la cantidad de fármaco que circula en sangre unido a proteínas transportadoras (generalmente la albúmina). Señala si un fármaco tiene mucha o poca afinidad por la proteína transportadora y, desde el punto de vista clínico, es importante por el riesgo de interacciones. La mayor o menor unión no supone diferencias en términos de actividad y puede ser un argumento diferencial entre fármacos con la misma indicación de uso.
  • Volumen de distribución: señala el volumen aparente en que el fármaco está distribuido en el cuerpo. Se expresa en litros (L) o en litros por kg de peso. Relaciona la cantidad de fármaco presente en el organismo con la que hay en el plasma e informa indirectamente de la duración del fármaco en el cuerpo o de las dificultades para aclararlo en caso de intoxicación. Es el determinante de la dosis inicial y de la dosis de ataque.

Eliminación

Los parámetros de interés son tres:

  • Constante de eliminación: es el tanto por ciento de fármaco que se elimina por hora. Clínicamente tiene poco valor; es un concepto poco manejable y tiene una clara relación con el intervalo de dosificación.
  • Vida media (t½): se expresa en horas y refleja el tiempo que necesita un fármaco para ser eliminado del organismo. Se relaciona también con el intervalo de dosificación; clínicamente se relaciona con el aclaramiento de creatinina para ajustar las dosis.
  • Aclaramiento: es la cantidad de sangre aclarada o limpiada por unidad de tiempo, expresada en ml/min. Es importante desde el punto de vista clínico porque señala la eficacia del organismo para eliminar un fármaco. Puede relacionarse, en casos de enfermedad, con datos individuales del paciente y servir como indicador de su evolución. El aclaramiento sirve para establecer los intervalos de dosificación y los cambios de dosis.

Cuando los fármacos se administran de forma continuada, hay que tener en cuenta un nuevo concepto muy relacionado con los anteriores: el equilibrio estacionario.

El equilibrio estacionario se define como el momento en el que la concentración plasmática del fármaco se hace estable y deja de acumularse. Este fenómeno se debe a que la cantidad administrada y la cantidad eliminada son iguales en cada intervalo de dosis. Es el parámetro determinante de la velocidad de acumulación del fármaco en la dosificación múltiple y se mide en unidades de tiempo.

Dependiendo de la vida media, el equilibrio estacionario se alcanza, para todo fármaco, tras 5 a 7 vidas medias desde el inicio del tratamiento. Es importante saber que las dosis recomendadas son aquellas para cuando el fármaco ha alcanzado el equilibrio estacionario, de modo que las concentraciones del medicamento se encuentren dentro del rango terapéutico y sean eficaces.

La mayor o menor unión a proteínas no supone diferencias en términos de actividad y puede ser un argumento diferencial entre fármacos con la misma indicación de uso.

FARMACODINAMIA

Es la rama de la farmacología que estudia los mecanismos de acción de los fármacos y sus efectos en el organismo. Los fármacos modifican las funciones fisiológicas aumentando o inhibiendo los mecanismos existentes, pero nunca originan nuevas funciones.

La acción de un fármaco es el proceso que se produce por la unión de un fármaco a un receptor determinado o al centro activo de una enzima concreta. El efecto farmacológico supone un cambio fisiológico o respuesta del organismo a la acción del fármaco. Por ejemplo, un fármaco antipirético tiene como lugar de acción el centro termorregulador del SNC, y su efecto es disminuir la fiebre.

Los fármacos actúan modificando procesos celulares: unos se unen a receptores y otros actúan por mecanismos de acción inespecíficos. De forma específica, el fármaco se une a sistemas enzimáticos o a receptores celulares, reconoce la estructura de su receptor específico y se une formando un complejo denominado complejo fármaco-receptor, que es el que desencadena el efecto. Los dos requisitos básicos para la formación del complejo son:

  • Afinidad por el fármaco.
  • Especificidad del receptor para reconocer la estructura del fármaco y unirse a él.

Los mecanismos de acción inespecíficos no se ejercen sobre estructuras concretas como el receptor, sino a través de mecanismos físicos o químicos; a altas concentraciones del fármaco, actúan induciendo cambios en las propiedades fisicoquímicas de las células sobre las que actúan.

En ambos casos, tanto si el mecanismo de acción es específico como si no lo es, se valora la eficacia del fármaco, es decir, la capacidad del complejo para desencadenar una respuesta.

La formación del complejo fármaco-receptor puede producir dos tipos de respuesta: estimulación o inhibición. Atendiendo a la respuesta que genera esta interacción, existen dos tipos de fármaco:

  • Agonista: es el fármaco que, al unirse a un receptor, lo activa generando una respuesta. En este caso se puede valorar la afinidad y la eficacia.
  • Antagonista: es el fármaco que, al unirse a un receptor, no genera respuesta; lo inhibe y, además, evita la unión de otras moléculas o agonistas.

Cuando se administra una dosis terapéutica de un medicamento, puede producir diferentes efectos en el organismo:

  • Efecto terapéutico: es el efecto primario, el efecto deseado para ese fármaco; es además el motivo de su indicación terapéutica.
  • Efecto indeseable: efecto secundario, también denominado colateral; es un efecto no deseado que aparece con la dosis terapéutica.
  • Efecto placebo: no tiene relación con la acción farmacológica.

Los medicamentos con estrecho margen terapéutico son aquellos en los que la diferencia entre la dosis terapéutica mínima y máxima es muy pequeña. Muchos de estos medicamentos requieren especial control médico, seguimiento y monitorización, ya que es importante administrar dosis correctas, porque fácilmente se alcanzan niveles tóxicos en sangre. Por ejemplo: digoxina y sintrom.

El efecto farmacológico de un medicamento depende de la posología (dosis administrada) y de la respuesta obtenida. La posología es muy importante en la farmacodinamia, ya que hace referencia a la dosis que se ha de administrar en cada toma o en 24 horas. La dosis es la cantidad de fármaco que se administra de una vez, expresada en peso o volumen de principio activo. Existen varios tipos de dosis:

  • Dosis terapéutica mínima: también denominada dosis mínima eficaz; es la menor dosis capaz de producir efecto.
  • Dosis terapéutica máxima: es la mayor dosis tolerada sin que aparezcan efectos tóxicos.
  • Dosis efectiva o dosis terapéutica: es la dosis que se encuentra entre las dos anteriores. El intervalo entre la dosis mínima y la máxima se denomina margen terapéutico.
  • Dosis tóxica: concentración del fármaco que produce efectos tóxicos.
  • Dosis letal: es la dosis que inevitablemente provoca la muerte.

Derivadas de las cinco dosis anteriores, para los estudios farmacológicos se utilizan las siguientes dosis:

  • DE50: cantidad de fármaco que produce efecto terapéutico en el 50% de la población que la recibe.
  • DT50: cantidad de fármaco que produce toxicidad en el 50% de los individuos.
  • DL50: cantidad de fármaco que produce la muerte en el 50% de los individuos.

En la administración y dosificación de medicamentos hay que tener en cuenta los siguientes tiempos:

  • Periodo de latencia: tiempo que transcurre entre la administración del medicamento y la aparición del efecto.
  • Intervalo de administración: tiempo que transcurre entre la administración de una dosis y la siguiente.

El efecto farmacológico puede cuantificarse y se representa mediante una curva dosis-respuesta. Esta curva representa el porcentaje de respuesta en relación con la dosis administrada y permite determinar la eficacia y la potencia de un fármaco.

Un fármaco es más potente que otro cuando necesita una dosis menor para que se manifieste el efecto, y es más eficaz cuando la intensidad del efecto máximo que produce es mayor.

En la mayoría de las formas farmacéuticas sólidas, la dosis se expresa en mg o µg. En la práctica, vienen dosificadas por la casa comercial, y el facultativo prescribe el número de cápsulas, comprimidos o sobres por día. En ocasiones, para preparar la dosis que se administra al paciente es necesario disolverla con un volumen de disolvente, como agua destilada o suero fisiológico. Es necesario ajustar la dosis de forma individualizada, teniendo en cuenta las características fisiológicas y patológicas del paciente:

  • Edad: los niños y los ancianos son más sensibles a la acción del medicamento y suelen necesitar dosis menores. Los niños presentan inmadurez de los sistemas metabólicos y de la función renal. En los ancianos hay un descenso del metabolismo y de la capacidad de eliminación de los fármacos debido a procesos degenerativos que alteran la función hepática y renal, así como a un mayor contenido graso y menor cantidad de agua en el organismo.
  • Peso: la dosis suele expresarse en mg de fármaco/kg de peso. Los pacientes obesos tienen aumentado el tejido adiposo y reducida la concentración corporal de agua, lo que produce alteraciones en la distribución del fármaco. Las dosis normales están calculadas para un adulto de 70 kg de peso.
  • Sexo: en algunos fármacos, como los barbitúricos, las mujeres necesitan dosis ligeramente menores. La influencia del sexo se debe a la diferente proporción de tejido adiposo y a la menor capacidad metabólica.
  • Estados fisiológicos y patológicos: los factores fisiológicos como el embarazo o la lactancia requieren un estricto control de la dosificación. Los procesos patológicos que afectan a la función renal y hepática requieren ajustes tanto en la dosificación como en el intervalo de administración.
  • Factores individuales: son las diferencias genéticas, la tolerancia o la hipersensibilidad.

Para que los fármacos ejerzan su efecto, tienen que alcanzar una determinada concentración en el lugar de acción; esta concentración depende siempre de la dosis administrada.

El índice terapéutico (IT) es la relación entre la dosis tóxica y la dosis terapéutica. Es una medida del margen de seguridad del medicamento y se expresa como la relación entre la dosis letal y la que causa el efecto deseado. Los medicamentos con un IT alto son seguros, mientras que los de IT bajo son peligrosos.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: MONITORIZACIÓN DE NIVELES PLASMÁTICOS DE FÁRMACOS

La monitorización farmacológica es, de forma genérica, el conjunto de acciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con proyección clínica necesarias para alcanzar en los pacientes, de forma individualizada, una respuesta farmacoterapéutica eficaz y segura. Tiene como finalidad individualizar el tratamiento, adaptándolo a la necesidad de cada paciente. Para ello se pueden usar criterios clínicos (aumentar la dosis hasta conseguir la eficacia deseada o hasta que aparezca toxicidad) y monitorizar parámetros vitales, como la tensión arterial, o parámetros bioquímicos, como la glucemia en pacientes diabéticos.

Cuando no es fácil medir ni la respuesta terapéutica ni el efecto farmacológico, se puede recurrir a la determinación de la concentración plasmática para monitorizar el tratamiento. El efecto de un fármaco depende de su concentración en el lugar de acción; como no es posible medir esta concentración, se usa la determinación de la concentración del fármaco en sangre, que en estado de equilibrio es proporcional a la existente en el lugar de acción.

La monitorización se realiza en casos en los que existe una relación probada entre el efecto farmacológico y el rango terapéutico, ya que la concentración del fármaco en su lugar de acción se relaciona mejor con la concentración en plasma que con la dosis pautada.

Características de los fármacos monitorizables

La monitorización no está indicada para todos los fármacos; solamente se puede aplicar a aquellos de difícil manejo que cumplen los siguientes requisitos:

  • Amplia variabilidad interindividual: es imprescindible la relación entre la dosis y la concentración plasmática o el efecto terapéutico. Los pacientes presentan múltiples características farmacocinéticas difíciles de predecir, lo que hace que la dosis necesaria para conseguir un efecto terapéutico sea muy difícil de determinar de un sujeto a otro. La presencia de enfermedades asociadas es una de las principales indicaciones para medir los niveles plasmáticos, debido a las múltiples alteraciones farmacocinéticas que pueden aparecer; por ejemplo, en el paciente con problemas renales tratado con gentamicina.
  • Buena correlación entre la concentración plasmática y el efecto terapéutico o tóxico.
  • Estrecho rango terapéutico, cuando existen pocas diferencias entre la DT y la DL (IT bajo).
  • Dificultad para reconocer los efectos beneficiosos o tóxicos.

Medicamentos monitorizados

  • Antibióticos: vancomicina, tobramicina, gentamicina (administración hospitalaria). Tiempo que tardan en alcanzar un nivel estable en suero: 24 h.
  • Antiepilépticos: ácido valproico (tarda entre 4 y 5 días), fenobarbital (4 semanas desde el inicio del tratamiento), expresados en µg/ml.
  • Psicofármacos: litio (Li+) (entre 4 y 5 días).
  • Inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, etc. El rango terapéutico depende del tipo de trasplante, del tratamiento inmunosupresor concomitante y del tiempo transcurrido desde el injerto.
  • Otros: digoxina (1 semana), teofilina y paracetamol, que solo se monitorizan en casos de intoxicación o suicidio.

NIVELES PLASMÁTICOS DE LOS FÁRMACOS: CUÁNDO MEDIRLOS Y SU INTERPRETACIÓN

La monitorización de los fármacos no debe realizarse sistemáticamente en todos los pacientes que reciben los fármacos anteriormente citados, sino solamente en aquellas situaciones en las que el nivel de fármaco va a contribuir a un mejor cuidado del paciente. No está justificada la determinación rutinaria de concentraciones plasmáticas sin un propósito definido. Existen motivos principales para medir la concentración de un fármaco:

Para individualizar la dosis en los siguientes casos:

  • Al inicio del tratamiento o ante un cambio de dosis, especialmente ante la falta de respuesta o la necesidad de asegurar una rápida eficacia del tratamiento.
  • Cuando aparecen factores fisiopatológicos que producen una amplia variabilidad farmacocinética, como la insuficiencia renal, cardiaca o hepática, el embarazo, las enfermedades tiroideas, la malnutrición o la malabsorción.
  • Cuando se añade un nuevo fármaco que puede producir interacciones medicamentosas.

Ante la sospecha de toxicidad, para confirmar y reforzar el diagnóstico, se debe medir una concentración plasmática por encima del rango terapéutico normal.

También para controlar el cumplimiento terapéutico.

Los criterios que hay que tener en cuenta para realizar la determinación de los niveles séricos de un fármaco se aplican especialmente a los fármacos de semivida corta, que presentan fluctuaciones muy importantes de las concentraciones plasmáticas durante los intervalos de administración.

Hay fármacos que tardan en alcanzar el equilibrio entre niveles séricos y tisulares, por lo que se aconseja esperar un cierto tiempo antes de realizar la monitorización. Básicamente, existen dos criterios:

  1. El nivel en plasma tiene que ser estable: esto se logra cuando el paciente ha tomado la misma dosis durante más de cinco semividas de eliminación del fármaco y ha alcanzado el equilibrio estacionario.
  2. La extracción de la muestra debe efectuarse en el momento del día y del intervalo de administración en el que se espera la menor concentración, que suele ser antes de la primera dosis de la mañana. A esa concentración se le denomina concentración basal o valle.

Siempre se ha creído que el efecto de un fármaco depende de su concentración en el lugar de acción. Como no es posible medir esta concentración, se utiliza la concentración del fármaco en sangre, que en estado de equilibrio es proporcional a la existente en el lugar de acción. Sin embargo, existe además una variabilidad farmacodinámica, por la cual la misma concentración del fármaco en su lugar de acción en distintos individuos produce distintos efectos terapéuticos. Por ello, para intentar controlar la variabilidad farmacodinámica, se debe realizar una correcta interpretación de la concentración plasmática, teniendo en cuenta las características específicas de cada paciente y de la muestra obtenida. Fundamentalmente son seis:

  1. Edad, peso y superficie corporal del paciente.
  2. Enfermedad de base y estado clínico del paciente.
  3. Vía, dosis, intervalo de administración y duración del tratamiento.
  4. Factores que alteran el significado farmacocinético y farmacodinámico del nivel sérico, como el embarazo, la enfermedad renal y la administración simultánea de otros fármacos.
  5. Fecha y hora de administración de la última o últimas dosis.
  6. Fecha y hora de obtención de la muestra.