Fármacos Inmunosupresores: Mecanismos y Aplicaciones Clínicas

El sistema inmunitario reacciona a las proteínas extrañas (antígenos) induciendo respuestas inmunitarias a través de la activación y proliferación de los linfocitos, seguido de una fase efectora en la que las células inmunes y los anticuerpos se movilizan para destruir el antígeno.

Componentes Clave del Sistema Inmune

Los componentes más importantes del sistema inmune son:

  • Linfocitos T: A través de la liberación de diferentes interleucinas, activan al resto de las células.
  • Linfocitos B: Una vez activados, fabrican inmunoglobulinas (anticuerpos).
  • Otras células:
    • Leucocitos polimorfonucleares: Una vez activados, actúan contra el antígeno detectado y las células que lo contienen.
    • Macrófagos y monocitos: Suelen presentar el antígeno extraño a los linfocitos.

Los Linfocitos y la Respuesta Inmune

Los linfocitos son las células responsables de la respuesta inmune. Estos reconocen el material extraño (antigénico) y lo distinguen del propio. Se desarrollan a partir de progenitores linfoides inmaduros y se dividen en dos grandes grupos según el sitio de maduración: en la médula ósea (Linfocitos B) o en el timo (Linfocitos T).

Las células T son un tipo de linfocito que forma parte esencial del sistema inmune. El CD3 es el marcador de superficie característico de los linfocitos T.

La mayoría de los linfocitos T pertenecen a dos grupos distintos:

  • Linfocitos T-4 o CD4+: Son las células «cooperadoras» o «ayudantes» y dirigen el ataque contra las infecciones.
  • Linfocitos T-8 o CD8+: Son las células «supresoras» que finalizan una respuesta inmunológica. Estas también pueden ser «asesinas» (citotóxicas), que matan a células cancerosas y a células infectadas por virus.

Cluster de Diferenciación (CD)

Los linfocitos se pueden diferenciar gracias a proteínas específicas que se encuentran en la superficie de la célula. La nomenclatura estándar utilizada internacionalmente para identificar los anticuerpos contra esas proteínas específicas o antígenos de superficie de los linfocitos se conoce como Cluster de Diferenciación (CD).

Por ejemplo, la T-4 es una célula con moléculas CD4 en su superficie, por lo que también se denomina CD4 positiva o CD4+. De una amplia variedad, los más conocidos son el CD4 y el CD8.

Fármacos Inmunosupresores: Indicaciones y Riesgos

Indicaciones Terapéuticas

Los fármacos inmunosupresores se utilizan principalmente para:

  • Evitar y tratar los rechazos tras un trasplante de órganos o tejidos.
  • Tratamiento de enfermedades autoinmunes (donde el sistema inmune ataca tejidos propios).

Riesgos y Precauciones

Al disminuir la inmunidad y, por tanto, la vigilancia del organismo ante antígenos extraños, existe un mayor riesgo de infecciones y de tumores.

Los pacientes que están bajo tratamiento con estos fármacos deben evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta, cubriéndose la piel con ropa y usando un protector solar con elevado factor de protección, debido al incremento del riesgo de padecer cáncer de piel.

Mecanismo de Acción y Clasificación

La mayoría de los fármacos inmunosupresores actúan en la fase de inducción, ya sea inhibiendo la producción de IL-2 (Ciclosporina, Tacrolimus), inhibiendo la síntesis de ADN necesaria para la proliferación de linfocitos (Azatioprina, Micofenolato) o inhibiendo la expresión génica de la citocina (Corticosteroides).

Por su mecanismo de acción, se clasifican en:

  • Inhibidores de la calcineurina.
  • Inhibidores mTOR.
  • Inhibidores de la proliferación celular.
  • Anticuerpos monoclonales.
  • Glucocorticoides a dosis farmacológicas.

Clasificación y Fármacos Específicos

Inhibidores de la Calcineurina

Ciclosporina

El efecto inmunosupresor de la ciclosporina fue descubierto en 1972, originalmente obtenido de un hongo. Su uso fue aprobado en 1983, suponiendo una revolución en el éxito de los programas de trasplante al combatir el rechazo, causa fundamental del fracaso de los trasplantes hasta entonces.

  • Mecanismo de acción: Inhibidor de la calcineurina. Disminuye la proliferación de los CD4 y la producción de interleucina-2, fundamental para la activación de los CD8 y de los linfocitos B.
  • Farmacocinética: Hay preparado oral e intravenoso (IV). Metabolismo en el citocromo P450 (muchas interacciones farmacológicas). Eliminación biliar. Biodisponibilidad del 30%.
  • Monitorización: Es un fármaco de rango terapéutico estrecho, recomendándose niveles entre 100-400 ng/ml, dependiendo del órgano trasplantado, el tiempo transcurrido y el tratamiento inmunosupresor concomitante.
  • Factores de riesgo: El colesterol bajo y el magnesio bajo pueden favorecer la aparición de efectos secundarios.
  • Efectos secundarios:
    • Hipertensión, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad.
    • Neurotoxicidad (temblor, cambios de conducta, psicosis e incluso convulsiones).
    • Microangiopatías con plaquetopenias.
    • Dislipemias.
    • A largo plazo produce alteraciones estéticas: Hirsutismo, acné, hipertrofia gingival.

Tacrolimus

Es un macrólido también derivado de un hongo.

  • Mecanismo de acción: Igual que la ciclosporina: Inhibidor de la calcineurina. Disminuye la proliferación de los CD4 y la producción de interleucina-2, fundamental para la activación de los CD8 y de los linfocitos B.
  • Farmacocinética: Preparados para administración oral, sublingual o IV. Los alimentos reducen su absorción, por lo que se aconseja separarlo de la ingesta al menos una hora. Metabolismo en el citocromo P450 (muchas interacciones farmacológicas). Eliminación biliar. Mejor biodisponibilidad que la ciclosporina. Alta unión a proteínas.
  • Monitorización: Fármaco de rango terapéutico estrecho, recomendándose niveles entre 5-20 ng/ml, dependiendo del órgano trasplantado, el tiempo transcurrido y el tratamiento inmunosupresor concomitante.
  • Toxicidad y efectos secundarios: Hipertensión, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad. Neurotoxicidad (temblor, cambios de conducta, psicosis e incluso convulsiones). Microangiopatías con plaquetopenias.
  • Comparación con Ciclosporina: Presenta menor incidencia de HTA, de hiperlipidemia y de alteraciones estéticas. Por el contrario, es más diabetógeno.

Inhibidores mTOR

Sirolimus (Rapamicina)

Es un macrólido de estructura similar a Tacrolimus; sin embargo, con un mecanismo de acción diferente.

  • Mecanismo de acción: Inhibidor de la proliferación celular por la vía mTOR. Disminuye la proliferación de CD4, CD8 y la activación de los Linfocitos B (LB).
  • Farmacocinética: Absorción oral con biodisponibilidad variable. Metabolizado en el citocromo P450 3A4, por lo que también tiene muchas interacciones medicamentosas.
  • Monitorización: Rango terapéutico estrecho, niveles recomendados 5-20 ng/ml, dependiendo del órgano trasplantado, el tiempo transcurrido y el tratamiento inmunosupresor concomitante.
  • Toxicidad y efectos secundarios: Hiperlipidemia, plaquetopenia. Empeoramiento de la cicatrización, por lo que no se suele usar en la fase precoz posquirúrgica. El efecto más grave es la neumonitis.
  • Comparación con Inhibidores de la Calcineurina: Tiene menor toxicidad renal y menor incidencia de tumores secundarios.

El Everolimus es otro fármaco con este mismo mecanismo de acción y características.

Inhibidores de la Proliferación Celular

Azatioprina

Fue el primer inmunosupresor descubierto, por lo que su descubridor recibió el Premio Nobel en 1988.

  • Mecanismo de acción: Es un profármaco que se convierte en 6-mercaptopurina y produce inmunosupresión al inhibir la síntesis de purinas y ADN necesaria para la proliferación de linfocitos B y T. Interfiere en la síntesis de ADN. Disminuye la proliferación de LT, LB y polimorfonucleares.
  • Administración: Absorción oral; también hay preparado IV.
  • Uso clínico: Se ha usado mucho para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Su papel en los trasplantes ha disminuido mucho a favor del micofenolato.
  • Efecto secundario más frecuente: La mielosupresión (anemia, leucopenia y plaquetopenia). Puede producir hepatotoxicidad.

Micofenolato (Micofenolato de Mofetilo)

Es un inhibidor de una enzima, la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMP), que altera el metabolismo de las purinas y secundariamente la síntesis de ADN en los linfocitos B y T.

  • Administración: Hay preparación oral e IV. Buena disponibilidad.
  • Monitorización: No suele monitorizarse sus niveles sanguíneos.
  • Efectos secundarios: Náuseas, vómitos, gastritis, meteorismo, anorexia, diarrea. También mielosupresión (leucopenia, anemia, plaquetopenia), pero con menor frecuencia e intensidad que la azatioprina; motivo por el cual prácticamente ha sustituido a la azatioprina en los programas de trasplantes.

Es habitualmente usado en combinación con alguno de los anteriores fármacos.

Anticuerpos Monoclonales

Anticuerpos Monoclonales Anti-CD25

La molécula CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos. Estos anticuerpos bloquean la unión de la IL-2 a su receptor y, por tanto, la respuesta proliferativa de los linfocitos.

Mediante esta acción, se evita la activación de linfocitos mediada por IL-2 y se altera la respuesta del sistema inmune a los aloantígenos (por ejemplo, los presentes en los aloinjertos trasplantados).

Se usa un ciclo corto de Basiliximab o Daclizumab en combinación con otros agentes como inmunoterapia de inducción.

Se han desarrollado dos anticuerpos anti-CD25:

  • Quimérico: Basiliximab.
  • Humanizado: Daclizumab.